率领反秦起义军经过武阳时，张苍便乘势参加了起义军。在随军前往攻打南阳时，张苍因自作主张行事而违反了军令，刘邦便指派王陵负责审讯，决定将其腰斩。行刑之日，张苍被脱去衣服，赤身裸体俯伏在砧板上，眼看将变为刀下之鬼。监斩官王陵见张苍身材高大魁梧，皮肤白皙润泽，是十分难得的美男子，杀了实在可惜，就动了恻隐之心，决定刀下留人，并立即向刘邦作报告，请求宽大处理。刘邦批准了王陵的请示，张苍终于被赦免，得以大难不死。以后，张苍处事谨慎，恪守法纪，忠于职守。为此，他不断得到提拔与重用，最终官至西汉丞相。
对王陵的救命之恩、张苍没齿不忘。即使后来他封侯拜相，也一直“父事”王陵夫妇。此所谓知恩图报。其后，张苍随刘邦等攻占咸阳，西进汉中，攻略三秦等地。当陈余发兵赶走常山王张耳时，张苍被刘邦任命为常山郡守，协助韩信进攻赵王歇，并俘虏陈余。此役之后，升任代王刘恒的丞相，警备北方边境。不久，迁为赵王丞相，先后辅佐张耳、张敖两代赵王治国安民。后来，因边关需要，又改任代王丞相。公元前202年，燕王臧荼谋反，刘邦率大军进剿，张苍以代王丞相的身份领兵助战，多次立功，被刘邦看重。次年，论功行赏，张苍被封为北平侯，领食邑一千二百户。
公元前200年以后，张苍参加了以萧何为首的汉王朝丞相府的管理事务，制订一整套相应的制度以使新政权进入正常的运行。萧何制定法令，韩信拟订军法，叔孙通确定礼仪，张苍以他所学之长主持统一度量衡程式与制定历法两项工作。汉承秦制，因为刘邦当年是在十月进至灞上的，所以。张苍就采用秦国所用的颛顼历为汉历。这在当时流行的黄帝历、颛顼历、夏历、殷历、周历、鲁历等“六历”中是最为先进的一种，更接近天象运行的实际情况。因此它实行了近百年，直到汉武帝时代的公元前104年才被更先进的太初历所替代。
公元前196年，淮南王英布谋反，被汉高祖镇压。为巩固刘氏天下，刘邦封自己的儿子为淮南王。命张苍为淮南丞相，处理郡国军政大事。张苍任淮南相十六年。吕太后逝后，张苍官升为御
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