明熹宗念在结发之情，没有将张皇后问罪。熹宗不想客氏等人伤害张皇后，也不想张皇后伤害他的这些心腹。所以往往是在两者之间保持沉默。一次，熹宗去见皇后，见桌上有一本书，便问：“看什么书呢?”张皇后说：“《赵高传》。”懿安皇后此举自然有其用意，她是想用赵高来比喻魏忠贤，从而提醒熹宗。
天启七年六月，熹宗病倒，随着病情日渐加重，京城中纷纷传言魏忠贤即将篡位，懿安皇后十分担心魏党会对熹宗暗下毒手，于是她日夜守候在熹宗病榻前，每逢进药，必先亲口尝尝。可是到了七月底，熹宗的病情却无任何好转迹象。这时懿安皇后更加焦虑了，害怕皇位被魏忠贤等人篡夺。一天，她悄悄问熹宗，在他百年之后，何人继承帝位。熹宗当即表示，由其五弟、信王朱由检继承，懿安皇后立即找来信王，兄弟二人相见后，熹宗嘱咐信王要好好照顾嫂子，并希望他继承皇位后要有所作为，成为像尧、舜一样贤明的君主。
八月二十二日，熹宗驾崩。魏忠贤等人欲图谋不轨，阻止信王继位。但在张皇后的帮助下，信王最终入继大统，即崇祯帝。由于张皇后在崇祯帝即位事情上出力颇多，崇祯对其十分感激，特上尊号为懿安皇后，将她奉养在宫中。但是好景不长，李自成率起义军攻破北京城，崇祯帝自缢于煤山。这时，本该在宫中颐养天年的懿安皇后却下落不明了。这便引起明清之际众多史家和史书记述者的猜疑。在众多记载中，持“自缢”一说的最多。不过关于懿安皇后自缢一说，仍存在着分歧。一些史书记载，懿安皇后是在宫中自缢的。当起义军攻入京城后，“宫中鼎沸，后闻变自缢”。
贺宿所著的《懿安事略》以及纳兰性德的《渌水亭杂识》均持此说，他们的史料来源主要出自宦官王永寿之口。另外，一些史书提及，曾有人看到懿安皇后死于宫中。如在周同谷的《霜猿集》中记载道：“西安张孟坚从贼入宫，亲见后死，曾为予言之。”对于懿安皇后自缢一说，有人则认为懿安皇后是被人义救后自缢的。
救懿安皇后的人也有几种说法，第一种说法认为是李岩救的。龚鼎孳《圣后坚贞记》、戴笠《怀陵流寇始终录》卷十七、
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