就请求王守仁将自己收为学生。经此一事，方献夫开始与霍韬等人过从论学，学问功夫大有长进，逐渐形成独得的理学思想，对王阳明的学术观点亦开始有所质疑，他后来甚至怀疑王阳明“不疑佛老”，要求湛若水与之辩明异同。
方献夫余生的唯一一件事就是驳倒王学，没有其他事。方献夫为此写了《大学原》加以阐释。朱熹认为通过格物是获致事物之理，由格物而获得真知，方献夫认为“格物”与“致知”是同时进行的，不是两截功夫；天下之理皆有本，须格物之本。在这点上，他无疑受阳明格物新说的影响，他与王的分歧在于：王阳明认为，“格”是“正”之意，“物”即“事”之意，而“事”即意之所在，所以格物就是正念头。
方献夫则认为，《大学》开篇即云“大学之道，在明明德，在亲民，在止于至善”，后来又说“物有本末，事有终始”，“自天子以至于底人，一是皆以修身为本”。显然，“格物”之“物”，即“物有本末”之“物”，格物就是知本，这个本就是明德。“知本”“知止于至善”就成为方氏为学的宗旨。方献夫认为这就是孟子所说的“反身而诚”“强怨而行”，即反求诸己，推己及人。